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Am 9. Mai 1582 wurde die Stadt von einem starken Hochwasser überschwemmt und am 13. August 1604 durch einen Brand fast völlig zerstört. Auch der Dreißigjährige Krieg hinterließ seine Spuren. Die Stadt erholte sich nur langsam. 1707 bestätigte ihr Kaiser Joseph I. jedoch alle Privilegien als freie Königsstadt. Der Kurbetrieb wurde vor allem durch die Besuche des russischen Zaren Peters des Großen 1711 und 1712 gefördert. 1711 wurde auch das erste Kurhaus der Stadt erbaut. 1759 vernichtete ein erneuter Brand wiederum einen großen Teil Karlsbads. Die Kur wurde danach entscheidend durch den Arzt Dr. David Becher gefördert, der eine Schrift über die Kurbehandlung in Karlsbad veröffentlichte und die Förderung des Sprudelsalzes anregte. 1795 wurde eine Kurgebühr (Kurtaxe) eingeführt, mit deren Hilfe die Stadt wieder aufgebaut werden sollte.

In der Stadt fand 1819 die Karlsbader Konferenz statt, auf der der österreichische Kanzler Fürst Metternich in den Karlsbader Beschlüssen alle Staaten des Deutschen Bundes auf eine strenge Pressezensur und andere Maßnahmen gegen die seit den Befreiungskriegen sich regenden Demokratiebestrebungen festlegte.

In der Mitte des 19. Jahrhunderts erhielt der Badebetrieb einen wesentlichen Aufschwung. Der Balneologe und kaiserliche Leibarzt Josef von Löschner verhalf mit seinen Publikationen über die böhmischen Bäder und die Wirkung ihrer Heilwässer Karlsbad zu seiner Blütezeit als Kurort von Weltruf. Entscheidend hierfür war der Anschluss an das europäische Eisenbahnnetz im Jahr 1870, als der Betrieb auf der Strecke Karlsbad–Eger aufgenommen wurde. Kurz darauf folgte die Strecke Prag–Karlsbad. Ein erneutes Unglück traf die Stadt am 24. November 1890, als sie wieder von einem Hochwasser heimgesucht wurde.